A dificuldade de controle também é associada aos casos de resistência a herbicidas. No Brasil há três relatos de casos de capim-pé-de-galinha resistente a herbicida.
O primeiro caso foi em 2003, em lavouras de soja, onde foi relatado o capim-pé-de-galinha resistente aos graminicidas cyhalofop, fenoxaprop e sethoxydim (herbicidas inibidores da enzima ACCase).
Esse primeiro relato é um caso de resistência cruzada, pois o capim-pé-de-galinha é resistente a dois ou mais herbicidas, do mesmo mecanismo de ação, porém de grupos químicos diferentes (ariloxifenoxipropionatos e ciclohexanodionas).
O segundo relato foi em 2016, em lavouras de soja, milho e trigo, ao herbicida glyphosate (herbicida inibidor da enzima EPSPs).
O terceiro caso foi em 2017, em Mato Grosso, em lavouras de soja, milho, algodão e feijão, aos herbicidas glyphosate, haloxyfop e fenoxaprop, ou seja, um caso de resistência múltipla.
A resistência múltipla é quando aquela espécie é resistente a dois ou mais herbicidas de diferentes mecanismos de ação. Quando a espécie apresenta casos de resistência o controle se torna mais difícil, pois há uma redução nas opções de herbicidas, ficando ainda mais limitado quando há casos de resistência cruzada e múltipla.
O glyphosate e os graminicidas são muito usados para o controle de gramíneas em pós-emergência das culturas eudicotiledôneas (folhas largas), como a soja, o que acabou selecionando biótipos resistentes.
Um bom manejo integrado de plantas daninhas utiliza, também, herbicidas em pré-emergência para o controle dessas espécies. Assim, é possível realizar um manejo preventivo ao invés de reativo.
O manejo preventivo utiliza boas práticas agronômicas, como a rotação de culturas e de mecanismos de ação de herbicidas.